RITA (NSC 652287)213261-59-7

RITA (NSC 652287)
分子式：C14H12O3S2   分子量：292.37
 
產(chǎn)品描述
RITA (NSC 652287) 誘導(dǎo)DNA-蛋白質(zhì)和DNA-DNA交聯(lián)，檢測(cè)不到DNA單鏈斷裂，通過(guò)靶向作用于p53，也抑制MDM2-p53相互作用。
靶點(diǎn)
DNA 交聯(lián)(A498 cells)
DNA交聯(lián) (TK-10細(xì)胞)
       
IC50
2 nM
20 nM
       
體外研究
RITA 作用于腫瘤細(xì)胞，顯示出不同毒性的高度選擇性，因?yàn)榧?xì)胞質(zhì) (S100)組分的累積。RITA也抑制其他腎臟細(xì)胞系，包括 ACHN 和 UO-31生長(zhǎng)，IC50分別為 13 μM 和37 μM。RITA (10 nM) 使細(xì)胞周期停滯，使細(xì)胞在G2-M 期累積，100 nM 時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生DNA碎片和凋亡，且提高p53 蛋白水平。RITA (30 nM) 作用于A498細(xì)胞，也誘導(dǎo)產(chǎn)生 DNA蛋白和DNA-DNA交聯(lián)。同時(shí)，RITA 對(duì) *-調(diào)節(jié)的超螺旋 SV40 DNA松散沒(méi)有影響。RITA顯著抑制 HCT116 細(xì)胞生長(zhǎng)(97%)，而輕微抑制HCT116 TP53-/- 細(xì)胞生長(zhǎng) (13%)。RITA 作用于表達(dá)野生型 p53的細(xì)胞，比作用于缺乏 p53或 p53突變的細(xì)胞，更有效抑制生長(zhǎng)。RITA 結(jié)合到全長(zhǎng) p53上，而不是谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶(GST)蛋白或 HDM-2。RITA 阻斷p53−HDM-2相互作用和 p53 泛素化。RITA顯著降低與p53共沉淀的HDM-2的量，雖然這兩種蛋白是上調(diào)的。RITA 阻斷 純化的 GST-p53和 6XHis標(biāo)記的 His-HDM-2蛋白相互作用。RITA 通過(guò)促進(jìn) p53Ser46 磷酸化而誘導(dǎo)凋亡。RITA 誘導(dǎo) p53激活，伴隨著磷酸化的ASK-1, MKK-4和 c-Jun的上調(diào)。RITA誘導(dǎo)JNK信號(hào)的激活。但是，相反, 通過(guò)核磁共振(NMR)的另一個(gè)結(jié)果顯示，RITA不會(huì)阻斷 p53 (第1-312位殘基)和MDM2的N-末端 p53結(jié)合域(第 1-118位殘基)之間復(fù)合體的形成，這很可能是RITA的結(jié)合需要p53的天然構(gòu)想。
體內(nèi)研究
RITA 腹腔注射給藥小鼠，具有良好的耐受性，按10 mg/kg 劑量處理1個(gè)月，觀察不到明顯的體重減輕。注射5次0.1 mg/kg RITA后, 抑制40% HCT116腫瘤生長(zhǎng)，而對(duì)HCT116 TP53-/- 腫瘤沒(méi)有明顯影響。按 1或 10 mg/kg劑量處理, RITA顯示出強(qiáng)抗腫瘤活性。注射5次 1 mg/kg RITA后，p53陽(yáng)性移植瘤的生長(zhǎng)率降低2倍，而對(duì) p53-null移植瘤沒(méi)有影響。RITA 按10 mg/kg 劑量處理給藥小鼠，與對(duì)照組未處理小鼠相比，HCT116 腫瘤減小90%。RITA 按野生型p53−依賴性方式抑制腫瘤生長(zhǎng)。
溶解性
DMSO 58 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 8 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO
特征
DNA交聯(lián)的誘導(dǎo)劑，而不是DNA嵌入劑。