TH-302  918633-87-1

TH-302
分子式：C9H16Br2N5O4P   分子量：449.04
 
產(chǎn)品描述
TH-302是選擇性低氧激活的前體藥物，靶向作用于實(shí)體瘤的hypoxic區(qū)域，IC50為19 nM,在缺氧條件下比在有氧條件下細(xì)胞毒性增強(qiáng)270倍，細(xì)胞色素P450代謝穩(wěn)定。
靶點(diǎn)
實(shí)體瘤低氧區(qū)
         
IC50
19 nM
         
體外研究
TH-302是低氧激活的前體藥物，目前處于臨床評測階段。在含氧情況下，TH-302作用于橢圓形細(xì)胞比作用于單分子層細(xì)胞效果強(qiáng)很多。在有氧情況下，TH-302是非常有效的，且在肝臟微粒體中很穩(wěn)定。在N2環(huán)境下，TH-302作用于人類肺癌H460細(xì)胞和人類結(jié)腸癌HT29細(xì)胞，具有高毒性。 TH-302抑制H460細(xì)胞和HT29細(xì)胞，IC90分別為0.1和0.2 μM。TH-302作用于多發(fā)性骨髓瘤具有低氧選擇性和劑量依賴性。在低氧條件下，TH-302誘導(dǎo)細(xì)胞周期停在G0/G1 期。通過下調(diào)cyclin D1/2/3, CDK4/6, p21cip-1, p27kip-1, 和 pRb表達(dá)來調(diào)節(jié)TH-302作用于細(xì)胞周期的影響,而CDK2表達(dá)對此沒有作用效果。在低氧條件下，TH-302作用于人類和鼠多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這種作用存在劑量依賴性。通過下調(diào)抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL, 還有上調(diào)裂開的凋亡前體蛋白caspase-3,-8,和-9，及ＰＡＲＰ的表達(dá)來調(diào)節(jié)TH-302激活的凋亡。與低氧環(huán)境下特殊的毒性相比，在含氧正常的環(huán)境下或者高氧環(huán)境下，TH-302 顯示低毒性。
體內(nèi)研究
實(shí)驗(yàn)移植第25天，TH302抑制腫瘤生長，抑制率達(dá)41% ，但是TH302和gemcitabine聯(lián)用抑制腫瘤生長，抑制率達(dá) 96%。TH-302按 6.25, 12.5, 25, 或50 mg/kg劑量腹腔注射到H460 NSCLC移植模型，每天處理一次，每周處理5次，持續(xù)2周，在第22天，腫瘤生長抑制率分別為43%, 51%, 75%,和 89%。TH-302按100 mg/kg劑量作用于血細(xì)胞，處理后3天，血細(xì)胞下降，但是在處理后7天*恢復(fù)。TH-302誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，依賴于氧濃度，當(dāng)作用于攜帶腫瘤的鼠在低氧濃度環(huán)境下，則毒性zui高。TH-302作用于呼吸氧氣需10% O2的動物，抑制腫瘤生長明顯低于呼吸需95% O2的動物。TH-302處理后48小時(shí), pimonidazole陽性區(qū)明顯降低(對照組為6.3±1.2%，TH-302實(shí)驗(yàn)組為1.8±1.1%)。
溶解性
可溶于DMSO
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO