Baricitinib (LY3009104, INCB028050)1187594-09-7

Baricitinib (LY3009104, INCB028050)
分子式：C16H17N7O2S   分子量：371.42
 
產(chǎn)品描述
Baricitinib 是選擇性JAK1和JAK2抑制劑，IC50分別為5.9 nM和 5.7 nM,比作用于JAK3和Tyk2選擇性高70和10倍左右, 對c-Met和Chk2沒有抑制作用。
靶點
JAK1
JAK2
       
IC50
5.9 nM
5.7 nM
       
體外研究
在外周血單核細胞中Baricitinib抑制IL-6刺激的典型底物STAT3 (pSTAT3) 的磷酸化以及隨后趨化因子MCP-1的產(chǎn)生，IC50值分別為44 nM和40 nM。在獨立的幼稚型T 細胞中Baricitinib也可以抑制IL-23刺激的STAT3的磷酸化，IC50為20 nM。
體內研究
Baricitinib在全血中抑制IL-6刺激的STAT3磷酸化，IC50為128 nM。 Baricitinib (10 mg/kg口服)預期能夠在大鼠中抑制JAK1/2 信號 (抑制率≥50%)達8小時。Baricitinib (10mg/mL,口服)可以抑制佐劑性關節(jié)炎大鼠模型的疾病得分并且具有劑量依賴特性。與對照組相比，1mg/kg Baricitinib處理兩周可以對雌鹿爪子體積增長抑制50%，3 mg/kg 或10 mg/kg劑量可以抑制95%以上。與對照組相比，1mg/kg Baricitinib處理可以對佐劑性關節(jié)炎大鼠模型免疫浸潤，水腫，和關節(jié)周圍組織外觀的綜合得分抑制27%，3mg/kg可以抑制64%，10 mg/kg可以抑制82%。1, 3和10 mg/kg Baricitinib分別使佐劑性關節(jié)炎大鼠模型骨吸收減少15%, 61%和67%。Baricitinib (10mg/kg,每天一次連續(xù)2周，口服)可以使佐劑性關節(jié)炎大鼠模型踝關節(jié)和跗骨的正常結構和外觀得到影像學上的改善。Baricitinib可以降低達拉亞動物外周血中STAT3的磷酸化水平，并且具有劑量和時間依賴的特性。Baricitinib (10 mg/mL, 口服)可以使小鼠膠原蛋白誘導的關節(jié)炎（CIA）模型的關節(jié)損傷綜合得分提高47%。在膠原抗體誘導的關節(jié)炎(CAIA)小鼠模型中Baricitinib (10 mg/kg) 可以減少血管翳 (74%)和骨損傷(78%)，改善軟骨損傷(43%)和炎癥信號 (33%), 使疾病綜合得分提高53%。在CIA和CAIA模型中，Baricitinib (10 mg/kg)可以對遲發(fā)型超敏反應抑制48%。 Baricitinib對于活動性類風濕關節(jié)炎病人是有效的，而疾病修飾藥物和生物制劑大多很難有效。Baricitinib優(yōu)先抑制JAK1 和 JAK2, 選擇性高于Tyk2 10倍，高于JAK3 100倍。觀察到的GLPG-0634對于ACR20的效果至少和tofacitinib一樣而且優(yōu)于Baricitinib, 因為Baricitinib 僅在一項二期臨床實驗中可以適度地影響ACR20值。 Baricitinib具有劑量限制的副作用，會誘發(fā)貧血病，這是由于對JAK2的影響造成的，但是無論如何它的藥效非常明確。
溶解性
DMSO 74 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 <1 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO