SNX-2112 (PF-04928473)908112-43-6

SNX2112(PF-04928473)
分子式：C23H27F3N4O3   分子量：464.48
 
產(chǎn)品描述
SNX-2112選擇性結(jié)合到HSP90α和HSP90β 的ATP結(jié)合袋中，Ka分別為30 nM 和 30 nM, 比17-AAG更有效。
靶點
Hsp90α
Hsp90β
Grp94
Trap-1
   
IC50
30 nM (Ka)
30 nM(Ka)
4275 nM (Ka)
862 nM (Ka)
   
體外研究
使用1 μmol/L SNX-2112處理BT-474 細(xì)胞，在處理3到6小時期間，導(dǎo)致HER2表達下調(diào)，而處理10小時，則導(dǎo)致HER2表達幾乎*喪失。SNX-2112處理，也導(dǎo)致全部Akt表達降低。SNX-2112作用于BT474, SKBR-3, SKOV-3, MDA-468, MCF-7 和H1650癌細(xì)胞，抑制細(xì)胞增殖，IC50為10 到 50 nM。這些抗增殖作用與Rb的低磷酸化, G1期停滯，和凋亡的適度調(diào)節(jié)水平相關(guān)。SNX-2112競爭性結(jié)合到Hsp90的N-末端ATP結(jié)合位點。SNX-2112通過caspase-8, -9,-3,和PARP裂解而誘導(dǎo)凋亡。SNX-2112抑制生長因子誘導(dǎo)的Akt和細(xì)胞外信號相關(guān)激酶(ERK)激活，也克服白細(xì)胞介素（IL-6）, 胰島素樣生長因子-1,和骨髓基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的生長優(yōu)勢。SNX-2112 通過廢除eNOS/Akt通路而抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞管形成，也通過下調(diào) ERK/c-fos 和PU.1而顯著抑制破骨細(xì)胞形成。研究細(xì)胞系(8種來自骨肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，肝母細(xì)胞瘤，和淋巴瘤的細(xì)胞系)對SNX-2112的敏感性，IC50為10-100 nM。高劑量 (70 nM) 導(dǎo)致抑制時間更長，sub-G1累積更多。觀察到隨著PARP 裂解增多，AKT1和C-Raf 的水平顯著降低。研究顯示 NX-2112通過抑制Akt/mTOR/p70S6K而誘導(dǎo)自噬，這種作用存在時間和劑量依賴性。SNX-2112作用于人類黑色素瘤A-375細(xì)胞，顯著誘導(dǎo)凋亡和自噬，說明 SNX-2112 可作為一種有效的靶向治療劑
體內(nèi)研究
SNX-2112是SNX-5422的藥物前體，SNX-5422抑制MM細(xì)胞生長，延長移植瘤小鼠模型壽命，且抑制Hsp90，而SNX-2112不抑制MM細(xì)胞生長，但是在骨髓微環(huán)境中起作用而阻斷血管生長和破骨細(xì)胞形成。
溶解性
DMSO ≥91mg/mL，水 <1.2mg/mL，乙醇 ≥1.8mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO