Semagacestat (LY450139)425386-60-3

Semagacestat (LY450139)
分子式：C19H27N3O4   分子量：361.44
 
產(chǎn)品描述
Semagacestat (LY450139) 是γ-secretase抑制劑，作用于Aβ42, Aβ40和Aβ38時(shí)，IC50分別為10.9 nM, 12.1 nM 和12.0 nM, 也抑制Notch信號(hào)通路，IC50為14.1 nM。
靶點(diǎn)
Aβ42
Aβ40
Aβ38
Notch
   
IC50
10.9 nM
12.1 nM
12.0 nM
14.1 nM
   
體外研究
Semagacestat 降低穩(wěn)定過量表達(dá)人類野生型的H4人類膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌Aβ42, Aβ40和Aβ38到培養(yǎng)基中, IC50 分別為 10.9 nM, 12.1 nM 和12.0 nM, 不會(huì)影響細(xì)胞活性。Semagacestat 也提高細(xì)胞溶解物中的β-CTF，ECmax 為16.0 nM, 且zui高濃度時(shí)這種上升可被快速降低。 Semagacestat 抑制Notch信號(hào) ,IC50為14.1 nM。Semagacestat降低表達(dá)內(nèi)源性鼠APP的鼠CTX分泌 Aβ40到培養(yǎng)基中，這種作用存在濃度依賴性，但是鼠CTX中形成的Aβ42比Aβ40低12倍，與野生型鼠的神經(jīng)元數(shù)據(jù)*。
體內(nèi)研究
Semagacestat 按1 mg/kg劑量口服給藥5.5月大的APP轉(zhuǎn)基因Tg2576小鼠，明顯改善記憶障礙，8天亞慢性劑量給藥后，則消失。LY450139 按10 mg/kg 和30 mg/kg劑量分別作用于降低Aβ42 和Aβ40，Aβ42 和Aβ40則分別降低22-23%和36-41% ，且按0.3-10 mg/kg劑量處理提高β-CTF,這種作用存在劑量依賴性，不會(huì)抑制其他腦部γ-分泌底物，如Notch, N-cadherin 或EphA4，但是在Y-maze損害試驗(yàn)中野生型鼠的正常認(rèn)知，以及3個(gè)月大的Tg2576小鼠不能修復(fù)認(rèn)知缺陷。
溶解性
DMSO 72 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 41 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO
特征
Semagacestat是有記載的的γ-分泌酶抑制劑，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。