RO4929097  847925-91-1

MR-O4929097
分子式：C22H20F5N3O3   分子量：469.4
 
產(chǎn)品描述
RO4929097 是γ secretase抑制劑，IC50為4 nM,抑制 Aβ40和 Notch的細(xì)胞加工，EC50分別為14 nM和5 nM。
靶點(diǎn)
γ 分泌酶
         
IC50
4 nM
         
體外研究
RO4929097處理HEK293細(xì)胞，降低分泌到培養(yǎng)基的Aβ肽數(shù)，這種作用存在劑量依賴(lài)性，EC50為14 nM。在Notch細(xì)胞受體實(shí)驗(yàn)中，RO4929097 強(qiáng)抑制Notch程序，這種作用存在劑量依賴(lài)性，EC50 為5 nM。低納摩爾水平RO4929097作用于無(wú)細(xì)胞和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)時(shí)的，選擇性比其他75 種不同類(lèi)型蛋白（包括受體，離子通道，和酶）高100多倍。RO4929097處理人NSCLC A549 細(xì)胞 5天后，降低ICN產(chǎn)量，在組織培養(yǎng)中產(chǎn)生更少轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)型。RO4929097作用于非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，抑制Notch 程序，且降低Notch轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)基因Hes1的表達(dá)。使用RO4929097處理SUM149細(xì)胞，使直接的 Notch 靶點(diǎn)基因 Hes1, Hey1, 和Heyl的表達(dá)降低2-3倍，作用于SUM190細(xì)胞，表達(dá)降低3.5-8倍。RO4929097稍微抑制 SUM149 細(xì)胞生長(zhǎng)，這種作用存在劑量依賴(lài)性。RO4929097濃度為1 μM時(shí), 分別作用于SUM149 和SUM190細(xì)胞，與對(duì)照組相比，抑制生長(zhǎng)率分別為20 %和10 %。RO4929097降低 T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)量。而且, 用RO4929097處理, 使TH2和TH1因子之間發(fā)生轉(zhuǎn)變。此外, RO4929097可提高 T細(xì)胞激活誘導(dǎo)的IL-6 產(chǎn)量。一旦RO4929097處理選定的黑色素瘤細(xì)胞系，則下調(diào)NOTCH下游效應(yīng)器HES1。一旦RO4929097處理原發(fā)性黑色素瘤細(xì)胞系，就檢測(cè)到melanospheres量降低。
體內(nèi)研究
RO4929097處理A549移植瘤模型，降低與血管新生相關(guān)基因的表達(dá)。相反,抗RO4929097的 H460a移植瘤在這些基因上的變化幾乎沒(méi)有，強(qiáng)調(diào)了RO4929097體外抗血管新生的機(jī)制。RO4929097 按3到60 mg/kg劑量口服注射給藥攜帶A549 NSCLC 移植瘤的裸鼠，每天一次或兩次，持續(xù)21天，與對(duì)照組相比，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá) 66% 到91%。RO4929097 按60 mg/kg 劑量處理A549腫瘤，按7+/14-日程每天兩次，zui初引起腫瘤衰退。 在21天處理日程的zui后，與對(duì)照組相比,腫瘤生長(zhǎng)抑制仍達(dá)91%。處理34天后，延遲腫瘤生長(zhǎng)抑制效果。實(shí)驗(yàn)第67天,使用相同劑量RO4929097再處理7天。處理后，仍具有抗癌效果。RO4929097作用于過(guò)量表達(dá)IL6和IL8的腫瘤，不再影響血管新生，或腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)。
溶解性
DMSO 94 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 16 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO